Sorta all'inizi dell'anno 1000, la città di San Giovanni Rotondo, si fonda sulle rovine di un villaggio preesistente del IV sec. a.C., i cui resti visibili sono alcune tombe ed un battistero circolare consacrato a San Giovanni Battista, anticamente destinato al culto di Giano, dio bifronte.
E' un paese che ha sempre ricoperto inacarichi importanti nell'organizzazione econimica del meridione, sin dal basso medioevo, sotto il Regno delle due Sicilie, e nel 1916 quando ospitò fino alla sua morte nel 1968 Padre Pio da Pietrelcina.
Numerosi furono anche i saccheggi subiti durante le guerre tra Spagnoli e Francesi: non mancarano gli Aragonesi nel 1440, 1460-62 gli Angioini, nonostante la fedeltà mostrata dal paese sia agli Angioò regnantiche a Ferdinando di Aragona.
Nel 1464 San Giovanni Rotondo torna agli Spagnoli, la cui dominazione segna fortemente la cultura della popolazione.